Para entender los trastornos cerebrales, considere el astrocito

Esto fue lento. “Pasamos mucho tiempo, probablemente el primer par de años, realmente trabajando en el inmunopanning y cultivando los astrocitos”, recuerda Caldwell. Un desafío fue asegurarse de que los medios contuvieran pocas proteínas para empezar; esas habrían interferido con sus mediciones. Los científicos también necesitaban asegurarse de que cultivar los astrocitos en una placa de Petri no cambiaría su comportamiento con respecto a cómo habrían actuado en el cerebro.

Una vez que establecieron que las células cultivadas se comportaban normalmente y mantenían su capacidad para dirigir el desarrollo neuronal, los científicos observaron las proteínas que producían y los genes que expresaban. Luego las compararon con células normales. En los tres modelos de trastornos, encontraron 88 proteínas y aproximadamente 11 genes que estaban regulados al alza, lo que significa que su cantidad o expresión aumentó.

Tanto Caldwell como Allen se sorprendieron de que los dos a menudo no estuvieran sincronizados. Si bien uno podría pensar que un aumento en la expresión de un gen se correlacionaría con un aumento en la proteína asociada con él, este no fue exactamente el caso. En los tres trastornos, no hubo mucha superposición entre los genes que estaban más sobreexpresados ​​y las proteínas que estaban más sobreproducidas. “Creo que realmente destaca, particularmente para diferentes trastornos, que realmente tienes que mirar la proteína”, dice Allen, en lugar de centrarse solo en la expresión génica.

Baldwin, que no participó en el estudio, está de acuerdo y señala que esta falta de superposición es un resultado “sorprendente”. “Lo que la secuenciación no puede capturar, la proteómica sí, es toda la regulación que ocurre cuando se produce la proteína”, dice. La secuenciación te dice qué transcripciones de genes están disponibles, agrega, pero “no necesariamente te dice cuáles se están convirtiendo en proteínas, o a qué velocidad se están convirtiendo en proteínas”.

El equipo de Allen se centró en algunas proteínas particulares que se habían disparado en los tres modelos de trastornos. Uno se llama Igfbp2, que inhibe la vía del gen del factor de crecimiento similar a la insulina (IGF), una hormona que normalmente ayuda en el desarrollo del cerebro. “La idea era que los astrocitos producían demasiado de este inhibidor”, dice Allen. Así que el laboratorio intentó suprimirlo. Le dieron a ratones vivos con síndrome de Rett un anticuerpo que bloqueaba Igfbp2 y encontraron que sus neuronas crecían más normalmente.

Otra proteína que se produjo en exceso en los tres modelos animales se llama Bmp6. Se cree que regula la maduración de los astrocitos. Nuevamente, el equipo probó lo que sucedió cuando rechazaron la proteína. Primero, colocaron neuronas de ratón en un plato, luego agregaron las proteínas secretadas por los astrocitos de ratones con X frágil. Las neuronas no pudieron desarrollar muchos zarcillos de neuritas. Pero cuando los científicos lo intentaron de nuevo, esta vez con el exudado de astrocitos X frágiles tratados con un inhibidor de Bmp6, esos zarcillos crecieron. La eliminación de la producción de la proteína Bmp6 parecía conducir a un desarrollo neuronal más normal.

Y resulta que las dos proteínas pueden estar interconectadas: aumentar Bmp6 también puede aumentar Igfbp2, dice Allen, “y eso está conduciendo a algunos de estos déficits”.

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